Khởi đầu, phim đưa khán giả theo chân nhân vật chính Kate Macer (Emily Blunt), một đặc vụ FBI chuyên giải cứu con tin, rắn rỏi và nguyên tắc. Trong một chiến dịch đột kích vào một căn nhà ở Arizona để giải cứu con tin, cô cùng đồng đội phát hiện ra hàng chục xác chết được giấu bên trong các bức tường. Cú sốc tâm lý trước bạo lực tàn khốc khiến Kate tình nguyện gia nhập một đội đặc nhiệm liên bang do Matt Graver (Josh Brolin) đứng đầu.

Đồng hành cùng nhóm là Alejandro (Benicio del Toro) - một "sicario" (sát thủ) bí ẩn với quá khứ đen tối. Ngay từ những cảnh đầu tiên, Kate nhận ra mình đang bước vào một cuộc chơi mà luật pháp dường như không còn ý nghĩa. Tại đây, cô không còn là người cầm cân nảy mực đúng sai, mà trở thành một công cụ trong một cuộc chiến không khoan nhượng, nơi ranh giới giữa "người tốt" và "kẻ xấu" bị xóa nhòa hoàn toàn.

Cốt truyện bắt đầu khi chính phủ Mỹ phát hiện các tổ chức khủng bố đang cộng tác với các cartel ma túy Mexico để đưa người nhập cư trái phép vào Mỹ. Để giải quyết vấn đề này, Matt Graver đề xuất một kế hoạch cực đoan: gây ra cuộc chiến giữa các băng đảng cartel. Để làm được điều đó, họ bắt cóc Isabel Reyes (Isabela Moner) – con gái của một trùm ma túy đứng đầu, nhằm gây hấn đối thủ.